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Les « substances actives endocriniennes (EAS) » dans l’évaluation des risques environnementaux des médicaments

31/03/2021 - Santé, sécurité, environnement

Le processus de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) pour un médicament requiert un certain nombre d’étapes dont, dans la plupart des cas, une évaluation des risques environnementaux (ERA).

Cette ERA est divisée en deux phases (Phase I et Phase II), la Phase I consiste en l’estimation de la concentration environnementale dans les eaux de surface (PEC surface water) sur la base de l’utilisation prévue du produit pharmaceutique. En fonction des résultats de Phase I, une Phase II peut être requise ou non. Selon le guide de l’Agence Européenne du Médicament (EMA), la Phase II doit être conduite dès lors que la PEC surface water ≥ 0,01µg/L (définie en Phase I). Pour certaines substances, telles que les substances actives endocriniennes (EAS), le guide préconise de réaliser une Phase II, et ce, quelle que soit la valeur de PEC surface water.

 

Pourquoi une évaluation adaptée pour les EAS ?

Certaines substances pharmaceutiques peuvent affecter la reproduction ou le développement à des concentrations inférieures à 0,01 μg/L (i.e. seuil pour le déclenchement de la Phase II). Le guide de l’EMA indique que de nombreuses études sur le système endocrinien publiées dans la littérature documentent que les hormones endogènes peuvent agir in vivo à des concentrations de l’ordre du pg/L.

 

Comment identifier les EAS ?

  • S'il existe des preuves que la substance active peut exercer un effet sur le développement ou la reproduction en interagissant ou en interférant directement avec les récepteurs, les taux d'hormones ou les activités des œstrogènes, des androgènes ou d'autres hormones stéroïdiennes. Le principe actif doit être évaluée en phase II indépendamment de la concentration environnementale calculée en Phase I.
  • Pour les autres principes actifs, l'activité endocrinienne non-intentionnelle doit être évaluée sur la base d’information in vitro et in vivo. Les effets liés au système endocrinien pertinents pour l'identification d'un EAS comprennent :
    • des effets agonistes, antagonistes et la modulation des récepteurs stéroïdiens,
    • les taux d'hormones stéroïdiennes et les modifications des tissus stéroïdogènes (surrénales et gonades),
    • l'inhibition des enzymes stéroïdogènes et l'interaction directe avec l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.

L’identification des EAS est effectuée sur la base d’une approche du « poids de la preuve » sur la base de :

  • données in vitro,
  • données in vivo,
  • preuves provenant d'autres sources, issues de la littérature scientifique (par exemple : l’intersexe, le sex-ratio et la féminisation ou la masculinisation de poissons, etc.).

 

Evaluation des risques environnementaux des médicaments

Quels tests inclurent dans l’évaluation des risques environnementaux pour les EAS ?

L'évaluation dépend du mode d'action (MoA) du composé identifié comme EAS. La Phase II doit être réalisée quelle que soit la valeur de la PEC surface water. Les études sur le devenir environnemental sont nécessaires pour toutes les EAS.

Par exemple, si cela est justifié scientifiquement, l'évaluation des effets peut être adaptée à des groupes spécifiques d'organismes du compartiment aquatique (poisson et/ou amphibiens, …) et devra cibler des tests avec des expositions chroniques. À contrario, un test sur les premiers stades de vie du poisson (OCDE 210) peut ne pas fournir les informations écotoxicologiques les plus pertinentes pour les EAS, notamment, car ce test ne couvre pas tous les stades de vie pertinents tels que la maturation et la reproduction sexuées sur la base du guide de l’EMA. La sélection et conception des études doivent donc inclure des temps d'exposition appropriés, le(s) stade(s) de vie sensible(s) et les paramètres pertinents nécessaires pour détecter les effets néfastes et les modes d'action sous-jacents.

 

L’évaluation des risques environnementaux des médicaments (ERA) considère donc spécifiquement les « substances actives endocriniennes » (EAS) et ce, que les effets endocriniens soient intentionnels ou non. L’identification d’un principe actif comme EAS implique une adaptation de l’ERA et la réalisation d’études complémentaires. À noter enfin que le guide de l’EMA se distingue des critères d’identification des « perturbateurs endocriniens » (PE) dans les autres réglementations européennes.

 

ATOUT PHARMA, un service d’ATOUT CHIMIE, peut vous assister dans l’évaluation des risques environnementaux (ERA) pour votre dossier d’AMM.

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